羟基磷灰石/凝胶纳米复合物修复兔颅骨缺损的影像学评估

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.34.001

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (34): 5413-5417.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.34.001

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羟基磷灰石/凝胶纳米复合物修复兔颅骨缺损的影像学评估

耿海霞，郭秀娟，钱君荣，封伟

济宁医学院附属医院口腔科，山东省济宁市 272000

修回日期:2014-07-16 出版日期:2014-08-20 发布日期:2014-08-20
通讯作者: 耿海霞，济宁医学院附属医院口腔科，山东省济宁市 272000
作者简介:耿海霞，女，汉族，1971年生，山东省济宁市人，1999年武汉大学口腔学院毕业，硕士，主任医师，教授，主要从事口腔材料、口腔正畸临床研究。
基金资助:
山东省自然科学基金(ZR2010HL046)；山东省卫生厅科技发展计划项目(2011HZ018)

Imaging evaluation of hydroxyapatite/gel nano-composite in rabbit skull defect repair

Geng Hai-xia, Guo Xiu-juan, Qian Jun-rong, Feng Wei

Department of Stomatology, Affiliated Hospital of Jining Medical College, Jining 272000, Shandong Province, China

Revised:2014-07-16 Online:2014-08-20 Published:2014-08-20
Contact: Geng Hai-xia, Master, Chief physician, Professor, Department of Stomatology, Affiliated Hospital of Jining Medical College, Jining 272000, Shandong Province, China
About author:Geng Hai-xia, Master, Chief physician, Professor, Department of Stomatology, Affiliated Hospital of Jining Medical College, Jining 272000, Shandong Province, China
Supported by:
the Natural Science Foundation of Shandong Province, No. ZR2010HL046; the Scientific Development Plan of Shandong Health Bureau, No. 2011HZ018

摘要/Abstract

摘要：

背景：羟基磷灰石/凝胶纳米新型复合物具备与天然骨相同的机械强度，但对骨缺损的修复能力与成骨效果还有待于进一步研究证实。

目的：探索羟基磷灰石/凝胶纳米复合物在兔颅骨缺损中的修复效果。

方法：建立兔颅顶骨洞型骨缺损模型，缺损区植入羟基磷灰石/凝胶新型复合物，空白缺损设为阴性对照，自体颅骨设为阳性对照。于植入后4，8，12周通过X射线片与CT观察分析骨缺损修复状况。

结果与结论：X射线片观察显示，植入后8周，大鼠自体颅骨修复区与周围正常的骨组织形态类似；羟基磷灰石/凝胶纳米复合物修复区中央位置骨质致密，形态接近正常骨组织，边缘略显模糊，植入后12周，羟基磷灰石/凝胶纳米复合物与骨缺损边缘更加模糊，复合物中心呈不连贯状态，空白缺损组可观察到明显的规则的透射阴影。植入后12周CT检测显示，羟基磷灰石/凝胶新型复合物缺损边缘部分紧密融合，与周围的正常骨组织结合为一体。结果说明，羟基磷灰石/凝胶新型仿生复合物在兔颅骨缺损中可取得较好的修复效果。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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关键词: 生物材料, 骨生物材料, 羟基磷灰石/凝胶纳米复合物, 支架材料, 骨缺损, 组织工程, 引导骨组织再生, 颅骨, 成骨细胞, 山东省自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Hydroxyapatite/gel nano-composite has the same mechanical strength to the natural bone, but its ability to repair bone defects and osteogenic effect need to be confirmed by further studies.

OBJECTIVE: To explore the repair effect of hydroxyapatite/gel bionic composite in skull defects of rabbits.

METHODS: The hole-like calvarium defect models were established in rabbits, and treated with hydroxyapatite/ gel composites (hydroxyapatite/gel group), autologous skull as positive control (autologous bone group) and nothing as negative control (blank group). The repairing condition in the skull defect areas were observed and analyzed by X-ray and CT at 4, 8, 12 weeks after implantation.

RESULTS AND CONCLUSION: After 8 weeks, X-ray assessment showed that normal-like bone tissue appeared in the defect region of the autologous bone group; in the hydroxyapatite/gel group, dense bone with similar morphology to normal bone tissue was found in the central site of defect region, and the boundary was slightly blurred. After 12 weeks, the hydroxyapatite/gel showed blurred edge compared with autologous bone, and the center of the composite was disconnected; in the blank group, a clear and regular transmitted shadow was observed. After 12 weeks, CT examination showed that the hydroxyapatite/gel was connected tightly with the surrounding normal bone tissue. As a new bionic composite, the hydroxyapatite/gel can achieve good effect in repairing skull defects of rabbits.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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Key words: tissue engineering, osteoblasts, models, animal, stents

中图分类号:

R318

耿海霞，郭秀娟，钱君荣，封伟. 羟基磷灰石/凝胶纳米复合物修复兔颅骨缺损的影像学评估[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(34): 5413-5417.

Geng Hai-xia, Guo Xiu-juan, Qian Jun-rong, Feng Wei . Imaging evaluation of hydroxyapatite/gel nano-composite in rabbit skull defect repair[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(34): 5413-5417.

图/表（结果） 2

2.1 实验动物数量分析 实验兔共15只，无感染和死亡，均纳入结果分析。

2.2 羟基磷灰石/凝胶纳米复合物植入后兔颅骨缺损区的一般形态 所有兔在植入后1 h内即可苏醒，植入后1 d后，精神状态有所恢复，均可自主进食，全部实验周期内实验动物无死亡，生长良好，均存活至取材。颅骨取材区及植骨区伤口均为一期愈合，植入物无脱出，无异物及免疫排斥反应。

图2是植入后12周时取材后带修复材料骨块，可以观察到，自体颅骨修复可见缺损区由致密的骨组织修复，且与周围骨组织无明显界限，羟基磷灰石/凝胶纳米复合物新型仿生复合物中央部位颜色偏黄、硬度偏低，材料表面可见有较多骨痂形成并向中央集中，其周边与骨断端之间已有较牢固的骨性连接形成，扪之有一定的强度，与周围正常骨组织也已经无明显界限。

2.3 羟基磷灰石/凝胶纳米复合物植入后兔颅骨缺损区的X射线观察结果

植入后8周：大鼠自体颅骨修复区与周围正常的骨组织形态类似；羟基磷灰石/凝胶纳米复合物修复区中央位置骨质致密，形态接近正常骨组织，边缘略显模糊，见图3A。

植入后12周：大鼠羟基磷灰石/凝胶纳米复合物与骨缺损边缘更加模糊，复合物中心呈不连贯状态，见图3B；空白缺损组可观察到明显的规则的透射阴影。

2.4 羟基磷灰石/凝胶纳米复合物植入后兔颅骨缺损区CT检测结果 植入后12周，可见自体骨修复区与周围的正常骨组织结合为一体，羟基磷灰石/凝胶纳米复合物修复区缺损边缘部分紧密融合，虽与周围的正常骨组织结合为一体，但部分边缘结合不连贯。见图4。

参考文献

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引言

材料方法

设计：随机对照动物实验。

时间及地点：于2013年12月至2014年5月在辰欣药业动物实验室完成

材料：

动物：日本大耳白兔15只，雌雄不限，体质量2.0-3.0 kg，健康状况良好，由辰欣药业提供，所有动物均独立笼养，自由进食。将15只兔根据处死时间随机分为3组，分别为植入4，8，12周组，每组5只。

羟基磷灰石/凝胶纳米复合物支架：由羟基磷灰石与凝胶仿生复合而成，支架微孔直径300-900 μm，每个支架材料为直径10 mm，厚度1.0 mm的圆形片状，由美国北卡罗来纳大学(UNC)牙学院研究中心提供。

海奥胶原膜B型：厚度范围0.30-0.69 mm，环形取骨刀，购自烟台正海生物技术有限公司。

方法：

兔颅顶骨洞形骨缺损模型的建立：动物称质量后用体积分数3%戊巴比妥钠，30 mg/kg腹腔注射，全身麻醉。

将各组兔俯卧位固定在手术台上，头部备皮，头顶部中线部位做长约5 cm纵行切口，完整剥离骨膜暴露颅骨，在距离颅骨矢状缝两侧0.5 cm处分别用环切刀慢速全层切除直径为1 cm的圆形骨缺损，见图1，手术过程辅以滴水降温。于骨缺损处分别植入羟基磷灰石/凝胶纳米复合物支架、留置空白缺损、自体颅骨。放入材料后，覆盖长宽为15 mm×25 mm胶原膜，保留硬脑膜面与胶原膜双层膜之间的血凝块，对位缝合骨膜，分层缝合皮下组织和皮肤。植入后肌注庆大霉素4×10⁴ U，1次/d，共3 d，预防感染。

大体观察：观察实验动物的一般情况，包括进食、活动状况、体质量改变；创口是否有红肿、溢脓、痰道出现等。动物处死取材后观察植骨区的新生组织的生长情况及骨愈合程度。

X射线观察：分别于植入后4，8，12周处死动物取材，颅顶骨缺损区拍摄X射线片(投照距离5 cm，垂直骨面投照，KVP65，SEC15)，观察移植骨愈合情况及羟基磷灰石/凝胶纳米复合物-骨界面愈合情况。

CT检测：分别于植入后4，8，12周，采用德国西门子 64层螺旋CT扫描机行容积扫描。取俯卧位，扫描范围包括全颅。利用原始图像行多平面重组、最大密度投影、容积再现后处理。

扫描参数：管电压100 kV，管电流200 mA·s，螺距1.375。重建参数：层厚0.625 mm，重建间隔0.35 mm，矩阵为512×515，采用骨算法重建。

主要观察指标：植入后各组标本影像学检测结果。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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讨论

Frmae等^[7]将极量骨缺损(critical sized defects，CSD)定义为：在某一动物的生命周期内，在某一特定的骨组织上，不能自行痊愈的最小骨缺损。但因实验受时间的限制，近年来极量骨缺损的概念有所改变，国际上对极量骨缺损定义为在某一动物实验观察期内，不能自行痊愈的最小骨缺损^[8]。

在骨缺损修复的动物实验研究中，建立极量骨缺损的实验动物模型是必要的前提。已有研究表明，兔颅骨极限缺损为全层直径10 mm圆形骨缺损^[9-11]。实验按照这一标准造建立兔颅骨缺损模型为10 mm×10 mm×1 mm的圆形全层骨缺损，达到极量骨缺损，且选择的骨缺损位置固定，缺损区不易移动，减少了假性愈合的可能性。

羟基磷灰石是人体骨组织和牙齿无机质的基本组成结构，人工制备的透明质酸是肿瘤外科、创伤外科、牙种植外科骨缺损修复中很具潜力的一种生物材料。但羟基磷灰石脆性较大，强度较低，不能够直接作为修复材料使用^[12-13]。

明胶是生物大分子，是胶原的衍生物，同胶原一样具有细胞膜整合素结合区精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-苏氨酸(RGDT)序列和天冬氨酸-甘氨酸-谷氨酸-丙氨酸(DGEA)序列，具有良好的生物相容性和特异性分子识别，可介导细胞的黏附，对细胞生长、分化、迁移具有促进作用和骨诱导性，可被人体降解吸收^[14-17]。

实验中的羟基磷灰石/凝胶纳米复合物是通过低温合成、共沉积等一系列仿生技术，使羟基磷灰石和凝胶以化学键结合而形成的新型仿生纳米羟基磷灰石/凝胶纳米复合物^[18]。前期研究已经证实，仿生技术使该复合物除具备与天然骨相同的机械性能以承重外，还具备良好的生物相容性和理想的降解速率^[19-20]。

实验旨在探索纳米羟基磷灰石/凝胶纳米复合物作为新型组织工程骨在兔颅骨缺损中的修复效果。实验结果发现，植入12周标本可以观察到，自体颅骨修复缺损区由致密的骨组织修复，且与周围正常骨组织无明显界限；羟基磷灰石/凝胶纳米复合物周边与圆形骨断端之间已有较牢固的骨性连接；复合物中央部位颜色偏黄、硬度偏低，材料表面可见有较多骨痂形成并向中央集中。

利用CT进行三维影像重建技术，可以获得骨缺损区域的水平位、矢状位、冠状位及3D重建影像，对缺损区组织工程骨的修复效果具有较高诊断价值^[21]。实验中CT三维重建发现，在植入后12周，纳米羟基磷灰石/凝胶纳米复合物修复的缺损边缘部分紧密融合，与周围的正常骨组织结合为一体，接近于自体颅骨修复的效果，结果证实纳米羟基磷灰石/凝胶纳米新型仿生复合物在兔颅骨缺损中可取得较好的修复效果。

实验采用数字化X射线牙片垂直投照颅骨缺损组织块，评估纳米羟基磷灰石/凝胶纳米复合物对骨缺损的修复情况。数字化X射线牙片虽然获取的是二维图像，但因实验颅骨缺损是直径为10 mm×10 mm、厚度仅为1 mm的较规则的圆形缺损，修复材料支架也是同样的圆形薄片状，采用数字化X射线牙片投照无重叠、伪影等情况，可清晰显示不同时间节点缺损区的骨修复、骨密度、材料的吸收降解，是可靠的评价指标^[22-37]。

实验中，数字化X射线牙片显示植入后8周羟基磷灰石/凝胶纳米复合物中央位置骨质致密，接近正常骨组织，边缘略显模糊；植入后12周，羟基磷灰石/凝胶纳米复合物与骨缺损边缘更加模糊，复合物中心呈不连贯状态；而空白对照组可观察到明显的规则的透射阴影。

综上，实验对该组织工程骨进行了初步的实验研究与探讨，证实了该组织工程骨具备一定的骨缺损修复能力，作为骨移植材料还需要进一步的体外研究与实验探讨，未来会进一步研究与证实。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程
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